Матрица сравнения технологий

Четыре принципа дозирования охватывают практически все виды розлива фармацевтических жидкостей: перистальтический (трубка закрывается роликами), поршневой (объемный цилиндр), временный (фиксированное напорное давление, измеряемое временем открытия) и поворотный (два взаимодействующих ротора). Их поведение резко различается в зависимости от предела вязкости, скорости сдвига, склонности к вспениванию и достижимой точности.

Для чувствительных к сдвигу биологических препаратов и прозрачных офтальмологических растворов лучше всего использовать перистальтику и давление во времени, поскольку ни то, ни другое не подвергает продукт воздействию сильного сдвига или металлического контактного зазора, который может привести к выпадению частиц. Поршень и насадка необходимы, когда вязкость превышает несколько тысяч сП/л или когда жидкость содержит взвешенные вещества, которые могли бы заполнить перистальтическую трубку. Система временного давления - это единственная технология, обеспечивающая практически нулевой контакт с движущимся продуктом, поэтому она используется в асептических глазных каплях малого объема.

Измеряемые показатели эффективности

Контрольные показатели были взяты на мишени объемом 2,5 мл с использованием калиброванного гравиметрического прибора (разрешение 0,1 мг), при этом пенообразование определялось как объем захваченного газа, измеренный через смотровое стекло после 50 заполнений, а скорость сдвига оценивалась по геометрии насоса и скорости потока.

Индекс пенообразования - это число, которое определяет офтальмологические линии. Перистальтический насос с расходом газа 4,2 мл на 100 мл всасывает достаточно воздуха, чтобы в бутылочке-капельнице объемом 2,5 мл образовались микропузырьки, которые на контрольных весах обозначаются как недостаток наполнения, а при осмотре - как видимый дефект. При временном давлении 0,3% жидкость практически не пенится, поскольку выталкивается постоянным напором газа или жидкости без закупоривания валиков. Колонка со скоростью сдвига имеет значение для растворов белков или пептидов: все, что превышает ~ 200 об/с, может привести к денатурации чувствительных к сдвигу молекул, поэтому поршень и лепесток не подходят для этих продуктов, независимо от их большей точности.

Скорость тоже имеет значение. При расходе 2,5 мл скорость подачи составляла 80 флаконов в минуту на единицу объема с погрешностью ±1,0 %; перистальтика достигала 110 раз в минуту, но за счет точности в 1,6% и проблемы с пенообразованием. Таким образом, выбор осуществляется по трем параметрам: точность, пенообразование и сдвиг, которые определяются допустимым отклонением продукта.

Региональная карта соответствия требованиям

GMP ЕС (EudraLex, том 4, приложение 1)

Розлив асептической жидкости производится в соответствии с классом А по сравнению с классом В; в редакции Приложения 1 от 2022 года предполагается использование одноразовых или полностью осушаемых деталей, контактирующих с продуктом, и большое значение придается документации по стратегии контроля загрязнения (CCS). Для форматов, связанных с устройством (капельницы, предварительно заполненные шприцы), на стороне устройства применяется стандарт ISO 13485. USP <771> "Офтальмологические продукты" устанавливает требования к объему наполнения и степени утечки, на которые аудиторы ЕС ссылаются неофициально, несмотря на то, что это раздел справочника США.

УПРАВЛЕНИЕ по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (21 CFR 820 и 211)

Жидкие лекарственные препараты соответствуют требованиям 21 CFR 211 для ЦГМФ; если контейнер представляет собой медицинское устройство (наконечник капельницы, дозирующий насос), то элементы контроля конструкции регулируются требованиями 21 CFR 820 (QSR). Для офтальмологических препаратов действует стандарт USP <771>, в котором указано, что средний объем упаковки не может быть меньше, чем указано на этикетке, а отдельные единицы должны соответствовать строгим минимумам. Инспекторы FDA проверяют валидацию CIP/SIP и целостность данных в записях о дозировке более тщательно, чем в большинстве других регионов.

Юго-Восточная Азия

Индонезия (BPOM), Таиланд (FDA) и Малайзия (NPRA) принимают стандарты GMP, согласованные с PIC / S, и ISO 13485 для жидкостей в формате устройств, но тропические растения сталкиваются с реальными микробиологическими ограничениями при ополаскивании водой CIP, которые игнорируются европейскими стандартами. Мы указываем конечную промывку при < 10 КОЕ/мл и документально подтвержденную проверку дренажной способности. В Индии (CDSCO) в досье должны быть указаны характеристики вязкости и пенообразования, а перед началом монтажа требуется подтверждение квалификации на проектирование (DQ).

ближний Восток

В странах Персидского залива SFDA и UAE MOHAP проводят GMP-аудит в соответствии с PIC/S и настаивают на том, чтобы перед выпуском продукта данные о дозировке, которые можно отслеживать, сопровождались арабской маркировкой. Летом водопроводная вода в этом регионе нагревается настолько, что возникает нагрузка на герметизацию контура CIP, поэтому мы устанавливаем контуры с поддержкой SIP даже на нестерильных трубопроводах для подачи жидкости, чтобы поддерживать микробиологический контроль в разгар сезона. Если капельница или дозирующий насос импортируются из-за пределов GCC, SFDA требует документацию по стандарту ISO 13485 на компоненты устройства.

Что ломается в полевых условиях

1. Насос выбирается только исходя из вязкости, без учета пены

Основная причина: используется перистальтический насос, поскольку вязкость подходит, но раствор с низким поверхностным натяжением пенится на валиках, и флаконы-капельницы бракуются. Исправление: уточните показатель пенообразования во время DQ; для прозрачных водных растворов с температурой ниже 500 cP по умолчанию используется временное давление с подповерхностной насадкой.

2. Вспенивание при сдвиге и повреждение белка

Основная причина: для обработки раствора пептида используется поршневой насос; при сдвиге со скоростью 240 об/с молекула денатурируется и образуется пена. Исправление: ограничьте скорость сдвига продукта ниже ~ 100 об/мин, используя временное давление или перистальтику, и задокументируйте бюджет скорости сдвига при валидации процесса.

3. Отсутствие проверенного цикла CIP / SIP

Основная причина: канал контакта с продуктом построен без дренажных откосов, поэтому резервуары для промывочной воды и микробиологические ограничения не соблюдаются. Исправление: спроектируйте все контактные детали таким образом, чтобы они были полностью дренируемы (наклон > 1°), определите последовательность безразборной мойки с конечными точками проводимости, а для стерильных линий добавьте SIP при температуре 121 °C в течение 30 минут с документированным охлаждением.

4. Отсутствует сопло, расположенное под поверхностью (снизу вверх)

Основная причина: из-за насадки с верхним наполнением жидкость попадает в бассейн, увлекая за собой воздух и разбрызгивая жидкость по стенкам контейнера. Исправление: используйте насадку для ныряния или погружения в воду, которая наполняется снизу вверх; на линии Seoul это позволило удалить всю видимую пену на 2,5 мл.

5. Отсутствие проектной документации (DQ) перед установкой

Основная причина: покупатель принимает машину по цене и обнаруживает неисправность насоса только во время проверки работоспособности, после оплаты коммунальных услуг. Исправление: требуется документ проверки работоспособности, который сопоставляет реологические свойства каждого продукта с выбранными насосом и форсункой и подписывается перед использованием FAT.

6. Изменение напора в системах с временным давлением

Основная причина: во время работы уровень в питающем баке падает, что приводит к изменению рабочего давления и дозировки. Исправление: используйте бак постоянного уровня или регулятор давления с замкнутым контуром управления и подавайте сигнал тревоги при любом отклонении давления на ±2%.

7. Усталость труб в перистальтических наполнителях

Основная причина: срок службы силиконового или фармацевтического тюбика истек, что привело к разбуханию и изменению дозируемого объема. Исправление: проследите, чтобы ролик проходил через каждый тюбик (обычно 200-400 часов в зависимости от жидкости), и замените его в соответствии с графиком профилактических работ, проверенным во время PQ.

Файлы кейсов по вводу в эксплуатацию

Случай 1 — Сеул, Южная Корея: глазные капли латанопрост, капельница из полиэтилена низкого давления объемом 2,5 мл

Форма выпуска: офтальмологический раствор латанопроста без консервантов, 2,5 мл во флаконе-капельнице из полиэтилена низкого давления, асептическая линия класса А. Как было установлено: перистальтический наполнитель был установлен из-за его низкого сдвига, но при объеме 2,5 мл окклюзионный валик захватывал воздух, а показатель пенообразования составлял 4,2 мл газа на 100 мл. Количество брака на контрольных весах составило 3,1%, а видимые микропузырьки не поддавались визуальному контролю. Точность измерения составила ±1,6%.

Исправление: заменен перистальтический напор на напор с временным давлением, питающий подводную насадку для ныряния, которая вводилась в бутылку до начала подачи и удалялась при повышении уровня. Показатель пенообразования снизился до 0,3, количество брака снизилось ниже 0,2 %, а точность повысилась до ±1,0 % при производительности 80 бутылок в минуту на единицу продукции. Это изменение также исключило использование перистальтической трубки в качестве расходного материала и ее риск извлечения, что упростило составление досье на извлекаемые и выщелачиваемые вещества для подачи в корейский MFDS.

Пример 2 — Индейка: суспензия otic, изменение вязкости в разных партиях

Форма выпуска: антибиотическая отическая суспензия, рассчитанная на 5 мл, поставляется в виде концентрата, разведенного на порцию. Как было установлено: дозатор для поршня был рассчитан на 1800 cP, но новая порция была получена на 3400 cP; поршень не смог завершить рабочий ход в установленное время, и дозировка упала до -6 % на нижней стороне. Поставщик не указал вязкость в качестве параметра поступающей партии.

Исправление: добавлена входная проверка реологических свойств (шпиндель brookfield при 20 оборотах в минуту, 25 °C) в качестве регулятора для выпуска партии, а также изменена синхронизация хода поршня в соответствии с измеренным диапазоном вязкости 1500-3500 сП. Когда объем порции превышал 3200 куб.см, контроллер автоматически увеличивал время подачи на 0,4 с. Точность вернулась к ±0,9 % по всему диапазону, и в течение следующего квартала больше не было зафиксировано недополнения.

Часто задаваемые вопросы о покупателях

С каким диапазоном вязкости может работать каждый насос?

Перистальтический цикл составляет примерно 1-5 000 оборотов в минуту, время-давление - 1-500 оборотов в минуту, поршневой - 50-20 000 оборотов в минуту, а вращающийся лепестковый - 100-100 000 оборотов в минуту. Практический предел также зависит от чувствительности к сдвигу: скорость продукта, чувствительного к сдвигу, должна быть ниже ~100 об/с, что исключает выпадение поршня и лепестков даже при соответствующей вязкости.

Как остановить вспенивание при розливе небольшого объема?

Пена образуется в результате захвата воздуха, поэтому исключите попадание воздуха: используйте дозатор временного давления с подводной насадкой для ныряния, поддерживайте ламинарный режим жидкости (скорость сдвига < 50 об/с) и избегайте свободного попадания жидкости в контейнер. На прозрачных водных каплях это надежно снижает показатель пенообразования до 0,5.

Какая технология используется для асептических жидкостей малого объема?

Для офтальмологических и инъекционных форматов объемом 0,5–10 мл по умолчанию используется дозатор с погружной насадкой, поскольку он не соприкасается с движущимся продуктом, обеспечивает наименьший сдвиг и практически нулевую пену. Перистальтика допустима для неасептических продуктов, чувствительных к сдвигу, при условии, что материалы для извлечения из тюбиков соответствуют требованиям.

Мне нужен CIP или полный SIP?

Нестерильные линии должны быть сертифицированы CIP с конечной точкой электропроводности и документально подтвержденной возможностью слива. Стерильные асептические линии должны выдерживать температуру 121 °C в течение 30 минут на всех частях, контактирующих с продуктом, а также контролируемое охлаждение. На заводах в Персидском заливе должны быть предусмотрены петли с функцией SIP даже для нестерильных продуктов, поскольку температура технической воды затрудняет борьбу с микробами.

Почему квалификация дизайнера (DQ) не подлежит обсуждению?

DQ определяет реологические свойства продукта в зависимости от насоса и форсунки до того, как будут внесены деньги на установку. Если не учитывать это, покупатель обнаруживает, что насос неисправен в OQ, после того как были потрачены коммунальные услуги и время на уборку помещения. Регулирующие органы в Индии, ЕС и США ожидают, что запись DQ будет включена в пакет проверки.

Насколько точно время зависит от давления в поршне?

В объеме 2,5 мл мы измерили ±1,0 % для временного давления и ±0,8 % для поршня. Зазор в 0,2 балла редко имеет значение для офтальмологических минимумов, в то время как преимущества пенообразования и сдвига, связанные с временным давлением, определяют качество линии. Для вязких жидкостей, не чувствительных к сдвигу, точность поршня и отсутствие пены делают его лучшим выбором.

Может ли одна машина обрабатывать как тонкие, так и толстые изделия?

Только с заменой деталей и повторной квалификацией. Перистальтический и поршневой клапаны находятся в одном корпусе, но для них требуются трубки или цилиндры разных размеров; для измерения времени и давления требуется другое сопло и другое заданное значение давления. Рассматривайте каждый режим вязкости как отдельное утвержденное состояние и документируйте переход.

Автор: Хелен Сюй (Helen Xu), главный инженер по промышленному применению

Хелен Сюй (Helen Xu) - главный инженер по промышленному применению с 9-летним опытом работы в области проектирования упаковочного оборудования и машин для розлива жидкостей, выбора модели оборудования и полной оптимизации производственных процессов на производственной линии. Он специализируется на предоставлении индивидуальных решений по упаковке и фасовке для фармацевтической, пищевой и химической промышленности, обладая большим практическим опытом в области соблюдения GMP, стандартов менеджмента качества ISO 9001 и интеграции крупномасштабных линий по производству фасовки и упаковки "под ключ".