Выбор насосной технологии для фармацевтического производства

Матрица сравнения технологий

В таблице представлены четыре типа насосов, используемых для розлива фармацевтических жидкостей объемом от 0,5 до 1000 мл. Значения приведены на основе проверенных установок, а не из каталога.

Колонка "Риск попадания частиц" - это то, что отличает стерильный отбор от нестерильного. Поршневой насос плотно прилегает к цилиндру с помощью эластомерного или фторопластового кольца, которое по мере износа выделяет микрочастицы; в нестерильной жидкости для приема внутрь это допустимо, но в стерильном средстве для инъекций микрочастицы могут быть видны или не видны незаметно. Перистальтика обеспечивает стерильность при применении, поскольку единственной смачиваемой деталью является одноразовая силиконовая или фармацевтическая трубка - в продукте нет уплотнителя, который можно было бы надевать.

Измеряемые показатели эффективности

Приведенные ниже данные взяты из сравнения линейки стерильных флаконов объемом 10 мл с поршневым насосом и перистальтическим насосом, при отборе проб с малозаметными частицами в соответствии с методологией USP <788> (светонепроницаемость) из 60 флаконов в каждой конфигурации после 6-часовой эксплуатации.

Поршневой насос работает быстрее и немного точнее, но его количество частиц ≥10 мкм (1840) почти в 6 раз превышает результат перистальтики и превышает пороговое значение USP <788> для продукта объемом 10 мл (не более 25 частиц ≥25 мкм и 600 частиц ≥10 мкм на контейнер при соответствующих условиях). масштабирование). Микроскопический анализ подтвердил, что источником частиц являются остатки износа уплотнения поршня. Точность в точке заполнения была одинаковой в пределах допустимых значений, именно поэтому при выборе только скорости/точности поршень не прошел бы и не соответствовал требованиям стерильности.

Региональная карта соответствия требованиям

Приложение 1 к GMP ЕС (стерильность)

Приложение 1 к GMP ЕС, пересмотренное в 2022 году, является глобальным стандартом для стерильного производства. Линии асептического розлива должны использовать обоснованную технологию, основанную на оценке риска - для розлива это означает либо систему барьеров для ограниченного доступа (RABS), либо изоляторную изоляцию, при этом система дозирования проверена на отсутствие попадания частиц. Одноразовые перистальтические каналы хорошо согласуются со стратегией контроля загрязнения, предусмотренной в приложении 1, поскольку между партиями нет общей смачиваемой поверхности. В приложении 1 также требуется документально подтвержденная заливка среды (имитация процесса) для коммерческого размера партии, чтобы квалифицировать разливочную машину.

FDA США 21 CFR 820

Для стерильных устройств и комбинированных продуктов 21 CFR 820 (QSR) требует проверки процесса (820.75) заполнения, включая насос, с повторной проверкой при замене. Контроль за наличием невидимых частиц приведен в Стандарте USP <788>, а для инъекционных препаратов - в соответствующей монографии. FDA ожидает, что процесс наполнения, а не только насос, будет проверен, а точность заполнения и данные о частицах будут занесены в файл.

Стандарт ISO 13485

Стандарт ISO 13485 устанавливает базовые принципы управления качеством для производителей медицинского оборудования и многих стерильных изделий. Для поставщика разливочных машин это означает контроль конструкции, отслеживаемые компоненты и документированное управление рисками (ISO 14971) в процессе розлива. Укажите сертификаты материалов для всех деталей, подверженных воздействию влаги, и потребуйте указания FMEA конструкции, охватывающего режимы отказа насоса.

Юго-Восточная Азия

Индийский CDSCO и индонезийский BPOM принимают стандарты ВОЗ GMP; в отношении стерильных инъекционных препаратов они ожидают применения стратегии контроля загрязнения, приведенной в соответствие с приложением 1. На местных заводах часто используются системы кондиционирования воздуха более старых марок, поэтому технические характеристики RABS/изолятора для фасовочных машин должны соответствовать этим требованиям — не думайте, что стерильность зависит только от качества помещения.

ближний Восток

Агентство по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Саудовской Аравии и Агентство по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов ОАЭ признают соответствие ЕС/ВОЗ требованиям GMP для импорта стерильных изделий; при аудите агентства проверяется отчет о заполнении среды и тенденции изменения содержания частиц. Для линий для внутривенного введения и инъекций укажите CIP/SIP или подтвержденное одноразовое использование и сохраните данные о частицах в регистрационном файле.

Что ломается в полевых условиях

1. Частицы уплотнения поршня в стерильном наполнителе

Первопричина: в стерильном инъекционном растворе используется поршневой насос, выбранный по скорости и точности; уплотнение изнашивается и из него выпадают частицы. Чинить: для стерильных применений укажите перистальтический (одноразовый) режим или режим массового расхода/временного давления без возвратно-поступательного уплотнения в потоке продукта и проверьте в соответствии с USP <788> при производстве.

2. Неправильный насос для вязкого продукта

Первопричина: перистальтический насос, рассчитанный на подачу воды, используется на подвеске емкостью 5000 куб.см; трубка не может перемещать объем, и точность смещается. Чинить: сопоставьте вязкость с насосом; используйте поршневой или объемный насос для перекачки с высокой вязкостью и проверьте точность при максимальной и минимальной вязкости, которую вы будете использовать.

3. Отсутствие проверки CIP / SIP

Первопричина: в аппарате есть распылители и рецепт CIP, но никогда не проводилась проверка очистки тампоном/ополаскивателем. Чинить: выполните проверку CIP с помощью индикатора (например, NaOH или аналогичного API) и подтвердите допустимые пределы использования воды для полоскания; задокументируйте температуру и время SIP на каждой смоченной поверхности.

4. Срезать чувствительное к сдвигу изделие

Первопричина: поршневой или шестеренчатый насос с высокой скоростью сдвига используется для перекачки белковой жидкости или жидкости для клеточной терапии, что приводит к денатурации продукта. Чинить: используйте перистальтическое наполнение с низким сдвигом или с временным давлением и подтвердите активность продукта с помощью анализа после заполнения.

5. Отсутствие DQ / IQ / OQ/ PQ

Первопричина: установка и запуск машины осуществляются без прохождения четырехэтапной квалификации. Чинить: перед отправкой необходимо включить DQ (соответствие требованиям URS), IQ (установка/калибровка), OQ (точность заполнения, частицы, диапазон) и PQ (коммерческая партия/заполнение носителем) в контракт с подписанными протоколами.

6. Интервал замены трубки игнорируется (перистальтический)

Первопричина: срок службы перистальтической трубки истек; микротрещины приводят к образованию капель и снижению точности. Чинить: установите задокументированный срок службы трубки (циклы или часы) с автоматическим отслеживанием изменений и предупреждением о предварительных заменах.

Файлы кейсов по вводу в эксплуатацию

Пример 1 — Кампинас, Бразилия

Местоположение / продукт: Кампинас, Бразилия. Стерильный флакон 0,9% NaCl объемом 10 мл, асептическая линия, 180 флаконов в минуту, производитель для инъекций.

Проблема: Количество частиц OQ, не видимых глазу, неоднократно превышало норму USP <788>; среднее значение ≥10 мкм составляло 1840 на контейнер при предельном значении в 600.

Первопричина: поршневой насос с возвратно-поступательным движением был выбран из-за его точности ±0,4% и скорости подачи 240 флаконов в минуту. Микроскопический анализ показал, что частицы являются остатками износа уплотнения поршня, образующимися в увлажненном цилиндре.

Чинить: заменил поршень на одноразовый перистальтический канал (пробирка Pharmed, менять каждые 8 ч), повторно провел OQ с отбором проб при затемнении света и повторил заливку среды в соответствии с новой конфигурацией.

Результат: количество частиц в контейнере с размером ≥10 мкм уменьшилось до 310, а с размером ≥25 мкм - до 38; точность заполнения сохранилась на уровне ±0,5%; линия прошла контроль OQ, и среда ANVISA-inspection заполняется без обнаружения частиц.

Пример 2 — Мексика

Местоположение / продукт: Толука, Мексика. Раствор для внутривенного введения в гибком пакете объемом 500 мл, подача под давлением, 60 пакетиков в минуту.

Проблема: точность заполнения варьировалась до ±2,8% во всем диапазоне вязкости, поскольку температура продукта в течение смены менялась на 18-24°C.

Первопричина: дозирование в зависимости от времени и давления зависит от плотности и вязкости; линия не имела температурной компенсации, а температура в резервуаре была неконтролируемой, поэтому соотношение давления и времени изменялось в зависимости от вязкости.

Чинить: добавлен регулятор температуры в резервуаре (±1 °C), установлен контур обратной связи по массовому расходу Кориолиса на заправочной головке и повторно подтверждена точность по всему диапазону температуры/вязкости.

Результат: точность наполнения доведена до ±0,4%; расход (переполнение) снизился с 2,1% до 0,6%, что позволило сэкономить примерно 14 000 литров продукта на миллион упаковок; PQ прошел с первой попытки.

Часто задаваемые вопросы о покупателях

Q1. Каким требованиям к стерильности должна соответствовать разливочная машина?
Для асептических инъекционных препаратов необходимо предусмотреть RABS или изоляторную изоляцию, стратегию борьбы с загрязнением в соответствии с приложением 1, одноразовый или сертифицированный способ смачивания CIP/SIP и заливку промежуточной средой в промышленных масштабах. Контроль содержания твердых частиц (USP <788>) и мониторинг окружающей среды являются частью квалификации машины, а не дополнениями.

Q2. Как мне выбрать насос для моего продукта?
Сопоставьте три параметра: диапазон вязкости, стерильность и нестерильность, а также чувствительность к сдвигу. Стерильные инъекционные препараты с низкой вязкостью → перистальтический или с временным давлением/массовым расходом. Нестерильный сироп для приема внутрь → поршневой или с временным давлением. Высоковязкая суспензия → поршневая или объемная. Для подтверждения используйте платную пробную версию продукта, а не тест на воде.

Вопрос 3. Что на самом деле требуется для CIP/SIP?
Для CIP требуется проверка покрытия распылителем и тампон для ополаскивания; для SIP требуется документально подтвержденная смертельная температура (например, 121 °C / 15 мин F0 ≥ 15) на каждой смачиваемой поверхности, проверяемая стационарными датчиками. Запросите протокол проверки и карту проверки в URS.

Вопрос 4. Какой пакет проверки должен предоставить поставщик?
Протоколы и отчеты DQ, IQ, OQ, PQ; сертификаты калибровки для всех приборов; сертификаты на материалы (316L, полимеры класса VI по стандарту USP); FMEA по дизайну; а также протокол заполнения стерильных линий средой. Все это должно соответствовать условиям договора и критериям приемлемости.

Q5. Почему водяного ЖИРА недостаточно?
Вода имеет близкую к нулю вязкость и не содержит твердых частиц; это снижает износ поршневых уплотнений, чувствительность к вязкости и пенообразование. Перед отправкой обработайте свой продукт (или проверенный заменитель) ЖИРОМ в течение как минимум одной полной производственной смены.

Q6. Какова реальная цена на фармацевтическую автоматическую машину для розлива жидкостей?
Нестерильный моноблок (поршневой, производительность 30-120 флаконов в минуту) стоит от 70 до 160 тысяч долларов. Стоимость стерильного изолятора/перистальтической линии RABS (100-250 флаконов в минуту) составляет от 400 тыс. до 1,2 млн долларов, включая квалификационную поддержку при заполнении. Относитесь к поддержке по валидации как к отдельной статье, а не как к бесплатному дополнению.

Q7. Как я могу контролировать раздачу наполнителя?
Увеличьте точность с помощью регулятора массового расхода или сервонасоса и поддерживайте полный диапазон вязкости/температуры. Повышение точности с ±1,5% до ±0,4% на линии для внутривенного вливания объемом 500 мл обычно позволяет восстановить объем продукта на 1-2%, что значительно при больших масштабах.

Автор: Хелен Сюй (Helen Xu), главный инженер по промышленному применению

Хелен Сюй (Helen Xu) - главный инженер по промышленному применению с 9-летним опытом работы в области проектирования упаковочного оборудования и машин для розлива жидкостей, выбора модели оборудования и полной оптимизации производственных процессов на производственной линии. Он специализируется на предоставлении индивидуальных решений по упаковке и фасовке для фармацевтической, пищевой и химической промышленности, обладая большим практическим опытом в области соблюдения GMP, стандартов менеджмента качества ISO 9001 и интеграции крупномасштабных линий по производству фасовки и упаковки "под ключ".